【DS应用实例】药物设计-为生成设计增加一个维度

Drug Discovery & ML

药物发现是一个复杂的多参数优化过程，每个设计-制造-测试周期都会通知下一个周期。这个过程远不是线性的，因为任何分子变化都会对优化的性质产生不同的影响。该领域的一个主要挑战是，对于关键性质(如溶解度或渗透率)，通用的ml模型只能进行广泛的预测。可能更具体的化合物家族ml模型需要该家族的大量数据。因此，在发现项目的早期阶段，ml模型的应用是困难的。这对于在新靶点上生物活性的ml模型最为明显。

此外，大多数从头设计方法主要基于分子的2D特征，而没有利用基于结构的药物设计的核心:通过药效团或对接模型获得配体-蛋白质复合物的3D结构信息。

最近让ML模型更有用的是它与生成方法的结合。一个分子上的数百万种排列可以被ml模型或其他性质过滤器快速过滤。然后，存活下来的最佳分子将接受另一轮排列，并根据日益严格的标准进行筛选。这些迭代将导致越来越多的分子符合所需的标准。在缺乏ml活性模型的情况下，过滤和优化3D配体与蛋白质的相互作用是一种强大的方法，可以生成预期在相关靶点上具有活性的新分子。

虽然典型的问题通常是由医学和结构化学专家团队解决的，但通常很难在需要的时候迅速产生足够数量的合适的想法。GTD展示了产生许多新想法的能力，这些想法满足了与蛋白质的所有期望的相互作用，同时在一夜之间保持了期望的一系列其他分子特性。这种能力对于在新目标上工作的团队，或者同时有许多项目要进行工作的团队来说尤其重要。

Gilead and GTD

BIOVIA和吉利德科学公司正在合作，优化目标活性位点的3D结构信息和其他形式的结构-活性关系(SAR)模型的组合使用。我们探索了药效团和对接两种结合目标信息的方法，发现这两种方法都可以显著提高所产分子的质量。我们最终使用药效团模型进行了大多数设计，因为它们的计算成本较低。

GTD的进化引擎整合了一个迭代的生成-过滤-预测-修剪周期，以找到满足输入条件的分子。对于新的分子生成，GTD结合了一系列的方法，这些方法可以从输入中引起不同程度的改变，这些方法可以一起使用，也可以有选择地使用。这些转变包括:配对分子对衍生转变、经典药物化学转变、单个原子和键序改变、环&链等。这些不同的分子生成方法允许GTD在一个项目的许多不同阶段中使用。

Entospletinib和Lanraplenib相关的SAR数据，进行了几个ml辅助设计练习。首先，基于项目中间阶段的数据对候选药物分子进行回顾性再鉴定;第二，试图将一种化学铅系列转变成另一种;第三，在两个截然不同的系列中产生新的杂化分子。

在我们与吉利德科学(Gilead Sciences)的工作中，在不同先导系列之间进行回顾性候选再识别和桥接，GTD产生了所需的化合物以及许多近缘化合物。在制作新颖的混合产品时，许多产生的想法都是鼓舞人心的，推动设计团队进入新的领域。使用包含3d的ml方法应该是一个巨大的帮助，当它涉及到为新方向铺平道路，只能加快药物发现。

我们的方法可以为许多场景提供广泛的、加速的复合构想，从使用一种配体到更大的SAR数据集。3D，基于形状的方面可以很好地表示各种药效性质。我们现在正在研究在学习周期中使用的对接和评分如何优化适应度函数并产生更好的分子。请继续关注。

本文翻译自Dassault Systèmes , 点击下方“阅读原文” ，访问原文英文链接。

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