解决方案
【Discovery Studio应用实例】2-苯氧乙酰胺衍生物作为SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂:计算机研究
摘要：
2-苯氧乙酰胺基团通过其主要的蛋白酶(Mpro)抑制途径被确定为SARS-CoV-2抗病毒药物发现和开发的标志物之一。本研究旨在以SARS-CoV-2 Mpro为蛋白靶点，采用硅相法研究一系列2-苯氧乙酰胺衍生物。本研究采用基于结构的药效团对配体进行虚拟筛选，选择具有最佳匹配分数(hits)和所匹配的常见药效团特征的配体。结果表明，从设计的11个配体中，以氢键受体(HBA)和疏水(H)为共同特征，通过与药效团模型的拟合分数在56.20~65.53之间，选择了4个配体作为匹配点。然后将hit与M pro的结合位点对接，观察相应hit的结合模式及其亲和力。对接结果显示，hit的结合自由能(ΔG bind)与药效团契合度(pharmacophore fit score)基本一致，在−6.83~−7.20kcal/mol之间。为了获得hit作为潜在药物的信息，通过预测其致突变性、毒性和药代动力学特征，进一步进行了计算机研究。根据效率百分比，所有命中率均达到候选药物的标准，为84-88%，从而得出结论，2-苯氧乙酰胺衍生物有利于标记为SARS-CoV-2Mpro抑制剂的先导化合物。
软件和硬件：
以下规格的笔记本电脑:AMD Ryzen 3 2200U, VGA Radeon Vega 3, RAM 4gb, HDD 1tb。从蛋白质数据库(PDB 6M2N)中收集SARS-CoV-2 Mpro的三维蛋白质结构。
其他软件有：
(1) Marvin Sketch(www.chemaxon.com)
(2) Auto-DockTools1.5.6软件包(www.autodock.scripps.edu)
(3) 假阳性清除在线工具(https://www.cbligand.org/PAINS/)
(4) LigandSc-out4.4.7 (www.inteligand.com)
(5) pKCSM在线工具(http://biosig)
(6) unimelb.edu.au/pkcsm/prediction)
(7) Biovia Discovery Studio (www.accelrys.com)
基于结构的药效团映射：
基于结构的药效团定位使用的是黄芩素与SARS-CoV-2Mpro结合的药效团模型(PDB 6M2N)，该模型在我们之前的研究中已经生成并得到验证。配体使用Marvin Sketch绘制草图，并使用Biovia Discovery Studio转换为3D结构。当配体有碱性胺基时它是质子化的，而当配体有酸性羧酸基时它是去质子化的。然后使用筛选工具将配体筛选为单个药效团，其参数如下:评分函数=药效团匹配;省略特征的最大数目=2;化合物超时=0min;筛选方式:匹配所有查询特征;检索模式=第一次匹配构象后停止;执行模式=多线程。
引言：
关于COVID-19大流行，自2020年初疫情爆发以来，截至2021年9月，世卫组织报告了225,680,357例确诊病例和4,644,740例死亡。
在本研究中，我们利用计算机方法研究了一系列以SARS-CoV-2Mpro为蛋白靶点的2-苯氧乙酰胺衍生物。利用基于结构的药效团对配体进行虚拟筛选，选择具有最佳匹配分数(hit)以及其共同药效团特征的配体，从而启动了计算机研究。为了避免潜在的泛分析干扰化合物(PAINS)，进行了在线过滤。然后将这些命中点停靠在Mpro的绑定口袋中，观察相应命中点的绑定模式及其亲和力。为了获得作为潜在药物开发的信息，进一步进行了计算机研究，预测了它们的致突变性、毒性和药代动力学特征。
结果与讨论：
N3是一种Michael受体肽类化合物，模仿洛匹那韦，通过与子位点1′、1、2和4周围的氨基酸残基相互作用结合到M前活性位点(见图1)。
有趣的是，洛匹那韦是人类免疫缺陷病毒(HIV)的蛋白酶抑制剂，目前被重新用于治疗COVID-19患者。该HIV抗病毒药物具有2-phenoxyaceta-amide基团，与N3中的苯乙酰基相似，已被确定为结合蛋白酶的重要部分之一(见图2)。
配体6具有最佳的匹配分数，这是由o-乙酰基和o-酰胺作为HBA贡献的，而H特征是由两个苯环贡献的(见图3b)。第二好的配体是配体2，其中的匹配分数由o-酚和o-酰胺作为HBA贡献，并且与酰胺相连的一个苯基环对H特征有贡献(见图3c)。两种配体(1和3)具有相同的匹配分数，然而，HBAs由略微不同的官能团贡献(见图3d和3e)。
对接研究表明，结合自由能(ΔG bind)与药效团映射的拟合分数之间存在一个一致的顺序。在表面蛋白模型中呈现了hit的重叠姿态，显示它们在SARS-CoV-2Mpro的主口袋中占据相似的位置(见图4)。
在配体1中观察到一个例外，在该配体的位姿中没有发生氢键相互作用。朝向酰胺连接的o-Cl基团似乎使苯环连接体中的HBA和HBD原子远离周围的HBD和HBA残基，导致缺乏这种氢键相互作用。因此，ΔGbind主要由vdW与ASP48、PRO52、TYR54、THR190、ALA191、LEU167、GLN192、ARG188、ASP187和ASP187组成，其次是与GLN189的C-H键，Pi-硫与CYS44和Met165, Pi-Pi与HIS44堆叠，Pi-alkyl与MET49和PRO168堆叠(见图5)。
总结：
本文设计了一系列2-苯氧乙酰胺衍生物作为SARS-CoV-2Mpro抑制剂，其合成方法接近于选择性药效团。最初的硅筛选选择了四个具有四个最高匹配分数的命中化合物，其常见的药物共同特征是HBA和H.这些命中化合物进一步研究了它们的结合亲和力以及与M pro结合口袋的化学相互作用。对接结果与phar-macophore的研究结果一致，在该研究中，COCH3位于芳酰胺苯环对位的配体，与M pro以及该酶抑制剂的药效团结合最强。在体外实验中，PAINS过滤器表明，所有的命中都没有潜在的聚集。根据药物样结构、致突变效力和毒性进一步评估候选药物的效力，ADMET显示所有命中都相当符合候选药物的标准，效率为84-88%。综上所述，2-phenoxyace-tamide衍生物有潜力作为SARS-CoV-2Mpro的先导化合物。
文章详情：https://doi.org/10.1016/j.rechem.2021.100263
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